击中靶心:为药物开发找到更好的靶点

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靶标识别是现代药物发现的核心. 在纸上, 这个过程听起来很简单——找到一个在疾病中起作用的生物靶标, 然后找到一种与之相互作用的治疗方法——然而这掩盖了任务的复杂性.

发现和验证靶点的挑战反映在临床候选药物的失败率上, 有希望的治疗即使在相对后期的试验中也未能显示疗效. 这种失败的原因通常是潜在的假设——这种药物激活或抑制一个靶标，并在特定的患者群体中以特定的方式调节疾病——被证明是错误的.

而im体育首页的管道分子从临床前研究到完成III期临床试验的成功率高于行业平均水平, im体育首页努力做得更好. 出于这个原因, 在过去的几年里，im体育首页投资了多种技术来帮助改善目标发现. 

更多或更好的目标? 从基因型到表型

在过去, im体育首页的大多数药物靶点都是通过梳理已发表的科学文献，深入了解与疾病相关的分子途径或遗传变异而发现的. im体育首页现在的目标是通过im体育首页最近在基因组学方面的投资，专注于识别原始的新靶点，从而走在前面, 功能基因组学, 机器学习和人工智能(ML/AI). 

寻找更好靶标的过程始于对生物学的深刻理解. 越来越多地, 这来自基因组研究, 无论是来自病人和公共生物库，还是来自组织和肿瘤样本, 旨在识别疾病背后的基因改变. 

通过im体育首页的基因组研究中心, im体育首页的目标是到2026年分析200万个基因组, 从不同的人群中抽取，涵盖广泛的疾病和临床试验. 

然而, 这种方法并不是挖掘基因组数据来生成更长的可能基因列表，作为药物筛选的目标. im体育首页不需要 更多的 目标，im体育首页需要 更好的 的, 这不仅是为了降低药物开发的失败率，也是为了在研究疾病的细胞和动物模型时减少发现.

虽然基因组数据可以揭示与健康和疾病有关的重要基因和途径, 它不能提供细胞内发生的事情的全貌, 组织, 器官或全身.

要做到这一点, im体育首页正在采用功能基因组学的方法来寻找新的靶点, 无论是在内部还是通过合作, 比如im体育功能基因组学中心和英国癌症研究中心, 以及与地平线发现和创新基因组研究所的合作. 

im体育首页正在使用大规模的CRISPR屏幕系统地删除(CRISPRn), 上调(CRISPRa)或下调(CRISPRi)基因组中的每个基因, 寻找能够精确模拟药物预期效果的表型结果. 

最终, 功能基因组学使im体育首页能够更全面地了解基因型和表型之间的关系, 为基于crispr或其他类型的筛查建立与疾病相关的模型和分析. 它是发现和验证新靶点的基础, 使im体育首页能够阐明疾病的作用机制和受影响的生物学途径, 也可以突出合成致命方法的潜在目标.

应用人工智能产生洞察力

现在，技术的进步和成本的下降使得对数千名患者的组织进行多组学特征(包括基因组)成为可能, 转录组, 蛋白质组学, 代谢组学和脂质组学分析, 与多模态成像和详细的临床数据一起，以建立疾病状态和患者群体的表型“指纹”.

从这里, im体育首页不仅能发现导致疾病的途径和靶点, 但im体育首页可以发现支撑复杂条件的共同机制, 通常是重叠的表型.

很多疾病，比如肝脏, 肾脏和心脏疾病是由炎症等常见机制引起的, 然而，im体育首页试图将它们都视为独立的实体. 在过去，im体育首页以一种非常孤立的方式来研究科学，因此受到了阻碍, 只关注一个特定的器官或疾病, 事实上，这些情况是由共同的生物学联系在一起的.

多亏了计算技术的进步，以这种方式分析多个复杂数据集才成为可能. 近年来，im体育首页看到了基于知识图谱的强大ML/AI工具的发展, 它们捕捉了物体或概念的详细信息——比如基因, 药物, 疾病或分子途径——以及它们之间的关系. 

探索这种相互关联的数据空间可以产生新的见解，并确定潜在的药物靶点, 同时也揭示了现有药物可能被重新利用的机会. 尽管通常的数据质量警告仍然适用(“垃圾进入, 垃圾”), 这种方法正在结出果实. 

例如, im体育首页与BenevolentAI的合作已经使im体育首页能够通过他们的知识图谱和im体育首页丰富的数据来识别慢性肾脏疾病的新靶点. im体育首页现在已经开始了im体育首页的第一个药物发现项目，基于之前未探索和意想不到的目标，涉及肾脏中的足细胞功能, im体育首页在各种临床前模型中验证过, 第二个项目即将推出.

目标验证的挑战

然而，它已经被确认, 必须研究任何潜在的靶点，以证明它与疾病相关，并且调节它将获得预期的结果. 这取决于有相关的，生理上真实的疾病模型和表型分析.

今天，im体育首页有一系列可用的工具和方法来生成模型, 比如基因组工程和先进的组织培养技术, 创建 在活的有机体内 与斑马鱼和小鼠等物种进行模型或开发下一代 在体外 基于原代细胞的模型, 诱导多能干细胞, 瀑样, 共培养, 以及“芯片实验室”微流控技术.

举个例子, 如果im体育首页要找到更有效的方法来阻止肺部疾病的发展甚至逆转它并修复纤维化损伤, im体育首页必须能够模拟肺的所有部分, 包括小气道上皮细胞, 肺泡, 成纤维细胞和免疫细胞, 并以结构和功能的方式将它们结合起来，以模拟疾病的表型.

保持目标

通过整合基因组学提高目标识别和验证, 功能基因组学和ML/AI有可能在未来几年改变药物开发. 每种方法都将单独生成目标列表, 但真正的力量在于发现三者之间出现的协同效应和共同的见解. 

目前，im体育首页投资组合中约10%的新项目来自这些方法, im体育首页的目标是到2023年达到四分之一. 在五年内，im体育首页希望有一半的项目来自内部或合作的目标发现, 都进行了生理相关的验证.

与此同时，im体育首页用于目标发现和验证的工具和技术也在不断改进, im体育首页也看到了治疗方式的戏剧性扩展, 开辟了以全新方式瞄准生物途径的机会. im体育首页有一整套的模式, 包括细胞和基因疗法, 新型抗体和其他生物制剂, 肽和核酸, 这样im体育首页就能扩大药物范围解决im体育首页找到的任何目标.

im体育首页正朝着一个目标努力，没有候选药物失败，因为它在相关的疾病模型或患者群体中不起作用. 如果im体育首页能找到更好的靶点并提供更有可能在临床取得成功的药物, im体育首页将加快药物研发, 最终提高治疗质量和病人的治疗效果.

如果你有兴趣了解更多，请收听最新一期的 遗传学播客史蒂夫里斯(发现生物学副总裁，发现科学，R&D, im体育), 大卫·戈尔茨坦(导演, 基因组医学研究所, 哥伦比亚大学医学中心, 纽约, 美国)和Dave Michalovich(精密医学副总裁), 仁爱之心谈论im体育首页如何利用基因组学的力量, 功能基因组学和人工智能来发现新靶点和制造更好的药物.

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