写的:
Erwin De Genst，
高级科学家，生物工程，R&D、im体育
凯莉Foo,
卡罗林斯卡学院助理教授
心力衰竭(HF)是一种危及生命的疾病，当心脏不能向全身泵入足够的血液时就会发生. 它影响着全球6400万人，1 也是死亡和住院的主要原因. 对于能够解决心衰心功能障碍根本原因的治疗方法的需求仍然很高.
心力衰竭的特征之一是钙信号的缺陷. 钙在心肌的收缩和舒张中起着不可或缺的作用.
每次心跳时，细胞内钙含量上升，导致肌肉细胞收缩. 随之而来的是钙的迅速减少, 这就导致了放松, 准备细胞产生下一次心跳.
钙的运动是由心脏细胞表面和内部的钙处理蛋白促进的，当它们与其他蛋白质相互作用时，它们会经历复杂的动态转变.
钙处理蛋白之间错误的相互作用破坏了正常的钙信号, 影响心肌收缩和舒张的. 这可能会导致危险的心律失常和结构变化, 最终可能导致心脏衰竭和死亡.
通过阻断蛋白质抑制剂来增强钙循环和心脏功能
Sarco/内质网钙atp酶, 被称为“SERCA”是参与钙循环的关键蛋白质. 它将钙从细胞质运输到肌浆网，钙在肌浆网中储存在心肌中. SERCA的活性受其与磷蛋白相互作用的调控 或“PLN”，一种抑制钙在心脏循环的蛋白质. 通过绑定到SERCA, PLN控制钙从细胞质中去除的速度和细胞内储存的钙的数量.
心力衰竭患者的SERCA水平往往较低, 和相对高水平的PLN, 导致活跃的SERCA分子太少. 这导致心肌松弛缓慢和收缩微弱. 阻断或破坏PLN可促进钙循环, 因此, 提高心脏泵血的能力.
VHH体内蛋白可破坏PLN的作用
在此之前，曾尝试使用小分子药物来破坏PLN的活性. 然而, 这种方法被证明是不成功的，因为PLN是灵活的，存在于不同结构形式之间的动态平衡中，缺乏明确的定义, 其结构中可访问的“口袋”, 为了有效，通常需要哪些药物分子.
然而，在im体育首页最新的研究中，发表在 自然通讯, im体育首页已经找到了一种破坏PLN的方法——使用VHH体内蛋白——它来自于自然存在的骆驼重链抗体的抗原识别域.2
im体育首页从一个合成库中鉴定了有效的VHHs，它们与PLN结合并阻止PLN单体与SERCA结合, 加强其活动. 通过将两个相同的vhs拷贝连接在一起, im体育首页发现这些二聚体VHHs通过增加非活性PLN五聚体的水平进一步增加SERCA的活性.
然后，im体育首页使用化学修饰的信使RNA——在细胞内具有增强稳定性的合成信使分子——来验证VHHs对抗PLN的有效性 在体外, 使用分离的活心脏细胞.
研究结果表明，体内VHH有助于恢复正常的钙循环, 在一只患有心力衰竭的老鼠身上恢复正常的心脏泵功能.
aav输注VHH可能导致新型心力衰竭治疗
使用腺相关病毒(AAVs)给药以前被证明是有效的 在活的有机体内 细胞外生物治疗药物的输送, 所以这些平台提供了一个评估体内移植的机会.
im体育首页使用心脏靶向AAV载体，在心肌细胞特异性启动子的控制下表达VHHs. 心脏靶向的AAV载体可通过全身给药实现组织选择性表达, 将非相关组织损伤的风险降至最低. 在临床前模型中注射可有效地表达心脏内特异性的体内表达, 肝脏和其他肌肉组织都没有检测到.
这项研究表明，体内VHH可能为心脏衰竭的潜在新疗法打开了大门, 特别是当结合新兴的基于病毒或基于核酸的药物输送技术时，它可能最终使im体育首页离阻止心脏衰竭更近一步.
“这项工作显示了mRNA方法的实用性, 通常被视为“功能平台的增益”, 快速筛选和识别纳米体和其他‘功能丧失’治疗候选者”. 他是卡罗林斯卡学院心血管研究教授.
