SARS-CoV-2的自然进化:科学如何应对这些挑战

SARS-CoV-2的新变体可能会改变新型冠状病毒肺炎症状的传播率和严重程度. 而疫苗似乎对新出现的变异提供了一定程度的保护, 一直观察到对南非变种的疗效降低. 持续监测是了解这些变异的变化程度的最佳方法, 并准备新的策略来克服它们. 此外, 专家们一致认为，目前全球疫苗的推广不应因这些新变种的出现而推迟，因为所提供的保护远远超过潜在效力下降的风险.

病毒变异的起源- SARS-CoV-2病毒不寻常?

病毒变异产生于病毒基因组的突变，是病毒复制的自然副产物.¹ 突变是指病毒基因序列与公认的“标准”序列相比发生的特殊变化. 表现出这种突变的病毒被称为变异病毒. 变体可能同时表达多个突变, 比如在英国和南非出现的2020年SARS-CoV-2变种.²

SARS-CoV-2的平均突变率保持在低水平和稳定水平, 比流感病毒等其他RNA病毒慢得多. 与冠状病毒, 流感病毒(引起流感)容易通过抗原漂移和抗原转移的过程发生变化.^3,4

尽管如此, SARS-CoV-2变种已开始在全球迅速传播, 预计还会有更多的项目出现. 突变是自然进化的一部分, 尽管突变可能会改变病毒的毒性或传播方式, 只有那些具有选择性优势的人才会传播到更高的频率.¹

含有D614G突变的SARS-CoV-2变种迅速传播到世界各地.

例如, 自2020年年中以来，含有D614G突变的变体已成为全球范围内SARS-CoV-2的野生型(主要)形式. 这种突变可能增加了病毒与人类受体ACE2结合的亲和力, 导致更高的传染性和传播率.⁶ 变种也可能因为自然选择而灭绝. 例如, 2020年6月, 在荷兰和丹麦的水貂中检测到一种与SARS-CoV-2相关的变体，该变体被认为对免疫反应的敏感性降低. 然而，仅仅几个月后，这种变种就被宣布灭绝，不再流通.⁷

目前, 关注有三种变体, 根据它们最初被发现的国家命名的. 英国(B.1.1.7)，南非.1.351)和巴西(P.1)变体具有被认为更容易传播的突变. 还有早期数据表明，英国变种的死亡风险比野生型SARS-CoV-2更高.⁸ 这些变体的突变导致刺突蛋白结构的微小变化, 病毒使用哪种蛋白质进入人体细胞. 刺突蛋白也是病毒结构的一部分，中和抗体结合在一起，阻止SARS-CoV-2感染. 因此，这些突变可以以有利或不利的方式影响SARS-CoV-2.^9-13

当前SARS-CoV-2变种值得关注.

新出现的SARS-CoV-2变种对新型冠状病毒肺炎疫苗效力的影响

目前大多数新型冠状病毒肺炎疫苗诱导免疫系统产生针对SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体和t细胞反应. 通过这种方式, 接种过疫苗并随后暴露于病毒的人的免疫系统将识别刺突蛋白. 然后，免疫反应将开始中和结合和阻断感染. 因为突变可能改变刺突蛋白的局部结构, 它们有可能破坏自然感染或疫苗产生的免疫反应.^14,15

中和抗体与病毒变体的结合可能不同于它们与原始病毒的结合.
 

评估现有疫苗是否对新出现的变异有效的一种方法是暴露已接种疫苗的个人的血液样本, 或之前签订的合同, 新型冠状病毒肺炎的新变种 在体外. 这样做, 科学家们可以确定，与原始病毒或“野生型”病毒相比，参与者抗体中和新变体的相对能力.^16,17

确定先前开发的针对原始病毒的中和抗体能够中和SARS-CoV-2变体的检测示例.

的 在体外 研究只是在实验室中探索抗体中和变异的能力, 而不是t细胞激活等免疫反应其他成分的更广泛影响. T细胞的作用是激活免疫系统的不同部分或直接杀死入侵物质，如病毒和细菌, 并已被证明在对SARS-CoV-2的免疫反应中发挥关键作用.^18-20 有关如何评估疫苗引起的免疫反应的进一步信息，请点击 在这里.

在临床试验的背景下，通过确定疫苗在感染SARS-CoV-2新变种之一的特定人群中的疗效，还可以分析疫苗如何对抗新变种.

一旦研究人员了解疫苗诱导的免疫反应与疫苗对抗新变异的有效性之间的关系, 仅通过中和试验更容易准确地确定疗效.

克服疫苗逃逸的战略

疫苗逃逸是用来描述病毒突变形成变体以逃避疫苗接种引起的免疫反应的过程的术语. 这个过程很少见, 但其发生取决于治疗靶点和病毒突变率等因素.²¹

如上所述, 以SARS-CoV-2为例, the mutation rate is slow; however, 由于病毒传播如此广泛, 发展出了许多变种. 新的变异可能会降低先前感染过病毒的人体内抗体中和病毒的能力, 或者接种过疫苗, 新型冠状病毒肺炎. 事实上, 之前开发的针对南非变种的抗体的中和能力下降一直被观察到.^22,23

不过, 疫苗可以产生大量不同的抗体和T细胞来对抗刺突蛋白的许多部分,^5,24 因此，预计仍应保持一定程度的保护. 以确保最大程度的保护, 为克服疫苗效力下降的问题，制定了战略:

• 的 疫苗给药方案可以修改 提高整体免疫反应, 在理想的情况下, 提供更多的保护，防止新的变种(e.g. 可考虑额外接种加强疫苗)
• 优化原始疫苗 such as the development of a new version with an updated spike protein is also possible; however, 而对疫苗的直接改变可以相对较快地进行, 还需要采取进一步措施以确保质量, 新疫苗的安全性和有效性

以确定是否需要这两种方法中的任何一种, 收集关于新出现的变异的监测数据，以确保采用最佳疫苗战略.

尽管预计新的SARS-CoV-2变种将随着时间的推移出现似乎是合理的， 专家们一致认为，必须继续为尽可能多的人接种现有疫苗. 这是因为疫苗提供的保护大于疫苗逃脱潜在新变种的风险.

下一个步骤

有证据表明，现有的新型冠状病毒肺炎疫苗仍可能对迄今发现的新变种产生保护性免疫反应, 然而，特别是对严重疾病的疗效水平尚未确定.²⁵ 分析整个免疫反应的测试, 包括t细胞反应, 是否能提高科学家对变异对疫苗效力影响的理解. 可以对疫苗进行改变，以针对新的变异，并且可能需要改变，因为新的变异将开始在正在传播的病毒中占主导地位.

如果这些新疫苗被认为是im体育首页持续努力结束大流行的必要组成部分，那么全球监管当局和政府投资之间的合作对于实现有效推广至关重要.

新出现的SARS-CoV-2变体对新型冠状病毒肺炎单克隆抗体疗效的影响

而疫苗训练免疫系统对抗未来的感染, 单克隆抗体模仿自然形成的抗体，可立即中和SARS-CoV-2感染. 新出现的SARS-CoV-2变体的突变可能会导致这些治疗干预措施的逃逸. 然而, 当两种互补的单克隆抗体结合成一种治疗干预时, 这种组合失去效力的风险大大降低，因为病毒必须在多个不同的位置发生突变，以逃避两种抗体的作用.^26,27  至于疫苗, 继续监测SARS-CoV-2是确保其成功的最佳方法.

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参考文献

1. 格鲁博，佩特龙，霍姆斯，EC. 为什么im体育首页不应该担心疾病爆发期间病毒变异. Nat Microbiol. 2020;5:529-530
2. 戴维斯NG，等. 英国新型SARS-CoV-2变种202012/01的估计传播能力和严重程度[12月26日在线出版前], 2020]可在:http://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248822(2021年1月访问)
3. Duchene S，等. SARS-CoV-2的时间信号和系统动力学阈值. 病毒进化. 2020; 6: veaa061
4. 李敏，王旭. SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV和甲型流感呼吸道病毒的比较综述. 前面Immunol. 2020;11:552909
5. 世界卫生组织. 大流行性流感是如何出现的. 网址:http://www.欧元.谁.int/ zh /health-topic /传染性疾病/流感/大流行性流感/大流行性流感如何出现(2021年1月访问)
6. 气压的RS. 高适应度SARS-CoV-2变种的出现. N英语J医学. 2020;383:2684–2686
7. Burkholz A等人. 在SARS-CoV-2病毒从人类转移到水貂并从水貂转移到人类的过程中观察到配对的SARS CoV-2刺突蛋白突变[12月29日在线发表前], 2020]. 网址:http://doi.org/10.1101/2020.12.22.424003(2021年1月访问)
8. Iacobucci G. 早期数据显示，新冠病毒在英国的变异可能与死亡率增加有关. BMJ. 2021;372:n230. 网址:http://doi.org/10.1136 / bmj.n230(2021年1月访问)
9. Kemp SA，等. SARS-CoV-2反复出现和传播的Spike缺失H69/V7[在线于1月12日刊印前], 2021]. 网址:http://doi.org/10.1101/2020.12.14.422555(2021年1月访问)
10. 阿卜杜勒·卡里姆党卫军. Presented at CAPRISA Ministerial Briefing; December 18, 2020; South Africa. 网址:http://moien.陆/ wp-content /上传/ 2020/12/488618010-Full-Presentation-by-SSAK-18-Dec.pdf(2021年1月访问)
11. Voloch CM，等. im体育首页在巴西里约热内卢里约热内卢州发现了一种新的SARS-CoV-2流行谱系，起源于B.1.1.28 lineage[2020年12月26日出版前在线]. 网址:http://doi.org/10.1101/2020.12.23.20248598(2021年1月访问)
12. Greaney AJ等人. 影响多克隆人血清抗体识别的SARS-CoV-2受体结合域突变的全面图谱[在线于1月04日出版], 2021]. 网址:http://doi.org/10.1101/2020.12.31.425021(2021年1月访问)
13. Galloway SE. 出现SARS-CoV-2 B.1.1.7天堂-美国，2020年12月29日- 2021年1月12日. Morb Mortal Wkly代表. 2021;70:95-99. 网址:http://dx.doi.org/10.15585 / mmwr.mm7003e2(2021年1月访问)
14. Folegatti PM等人. 针对SARS-CoV-2的ChAdOx1 nCoV-19疫苗的安全性和免疫原性:1/2期初步报告, 单盲, 随机对照试验. 《im体育首页》. 2020;396:467-478. 网址:http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4(2021年1月访问)
15. 英国免疫学学会. 疫苗的工作原理. 网址:http://www.免疫学.(2021年1月访问)
16. 沙欣，等. 新型冠状病毒肺炎疫苗BNT162b1引发人抗体和TH1 T细胞应答. 自然. 2020; 586:594-599. 网址:http://doi.org/10.1038/s41586-020-2814-7(2021年1月访问)
17. 世界卫生组织，疫苗临床评价指南:监管期望. 2016. 网址:http://www.谁.int /生物制品/ BS2287_Clinical_guidelines_final_LINE_NOs_20_July_2016.pdf(2021年1月访问)
18. Jeyanathan M，等. 新型冠状病毒肺炎疫苗策略的免疫学考虑因素. Nat Rev Immunol. 2020;20:615-632 (2020). 网址:http://doi.org/10.1038/s41577-020-00434-6(2021年1月访问)
19. 英国免疫学学会. 对病毒的免疫反应. 网址:http://www.免疫学.病原体和疾病/免疫反应病毒(访问2021年1月)
20. McMahan C，等. 恒河猴对SARS-CoV-2的保护相关. 自然. 2020. 网址:http://doi.org/10.1038/s41586-020-03041-6(2021年1月访问)
21. 肯尼迪DA，读AF. 为什么耐药性很容易进化，而疫苗耐药性却不能? Pro R Soc B. 2017:284;4. 网址:http://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.3715228(2021年1月访问)
22. 吴科，等. mRNA-1273疫苗诱导中和抗体对抗全球SARS-CoV-2变种的刺突突变. bioRxiv. 2021. 网址:http://doi.org/10.1101/2021.01.25.427948(2021年2月访问)
23. Xi X, et al. SARS-CoV-2的中和峰值69/70缺失, E484K, BNT162b2疫苗诱导血清中的N501Y变异. BioRxiv. 2021. 网址:http://doi.org/10.1101/2021.01.27.427998(2021年2月访问)
24. Sekine T，等. 无症状或轻度新型冠状病毒肺炎恢复期患者的强大T细胞免疫. 细胞. 2020;183:158-168
25. 聪明的我. Covid-19:在英国发现了新的冠状病毒变体. BMJ. 2020;371:m4857. 网址:http://doi.org/10.1136 / bmj.m4857(2021年2月访问)
26. 科恩女士. 阻断早期Covid-19感染进展的单克隆抗体. N英语J医学. 2021;384:289–291
27. im体育. III期双盲, AZD7442用于成人新型冠状病毒肺炎暴露后预防的安慰剂对照研究(STORM CHASER). 临床试验.gov网站. 网址:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625972(访问2021年2月)

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