拓宽寡核苷酸治疗机会的新见解

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基因组学的最新进展已经导致了无数的新目标，并与它们一起, 有机会使用基于核苷酸的疗法给他们用药, 比如寡核苷酸. 寡核苷酸改变与疾病驱动机制相关的蛋白质水平. 两个单链 反义寡核苷酸 (ASOs)和双链 小干扰RNA (siRNA)被设计成与特定RNA序列具有高特异性的结合, 包括pre-mRNA和mRNA, 在其他机制中, 能分解mRNA以降低相关蛋白水平吗.

细胞中寡核苷酸的摄取是有限的，并且仍然是扩大这种治疗方式范围的障碍.¹ 硫代磷酸化ASOs主要分布于肝脏，少量分布于肾脏. 在其他器官中观察到的浓度要低得多. 如果没有递送载体的帮助或与靶配体的结合，双链siRNA不会被显著摄取到任何细胞类型，靶配体引导其分布到相关细胞类型并确保内在化到细胞中.

im体育首页对鉴定靶向配体特别感兴趣，这些配体可以作为特定细胞类型的标签，并通过活性机制促进寡核苷酸的摄取.

最先进的靶向配体是 N-acetylgalactosamine (GalNAc), 哪一种靶向在肝细胞上高度表达的asialal糖蛋白受体. GalNac与aso或sirna的结合导致肝脏中特定mRNA的强靶向性和随后的下调或失活(称为know down). 在im体育, im体育首页正在使用这项技术作为im体育首页研究高级配体共轭aso的一部分 “沉默”PNPLA3，目的是恢复肝脏中的脂肪分解.

充分发挥寡核苷酸疗法的潜力, im体育首页的目标是通过利用特定的细胞表面受体来寻找其他细胞类型的靶向配体，从而促进靶细胞的吸收.

胰岛β细胞由于其在糖尿病中的作用，代表了一种具有高潜力的细胞群，可以使用寡核苷酸进行治疗干预. 之前，im体育首页发表了突破性的研究 科学的进步 证明了 使用靶向递送ASOs可以“沉默”分泌胰岛素的胰腺β细胞 in 在活的有机体内 模型.² 这项研究首次证明了如何通过将ASOs标记到胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)识别和内化的肽(肽偶联)来使其进入胰腺细胞。胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)在胰腺细胞上高度表达.²

在im体育首页最新出版的 美国化学学会杂志 im体育首页分享了im体育首页对靶向递送aso到胰腺β细胞的详细了解，并扩展了im体育首页所进行的药物化学优化. 该结构由三部分组成:针对β细胞中的GLP1R的肽, 连接器和ASO. 在这项研究中，im体育首页证明了寡核苷酸和肽之间的连接器设计和间隔对于优化确保缀合物的最佳靶向递送至关重要，特别是在an中 在活的有机体内 上下文.² 这项工作强调了在生物分布阶段将良好的稳定性平衡和有效的细胞内处理结合起来以有效释放负责有效击倒的代谢物的重要性. 除了, 尽管GLP1肽激动剂已经得到了很好的研究和了解, im体育首页证明了不同激动剂序列的N末端的准时修饰可以导致显着的差异 在活的有机体内 功效.³

经J Am 化学 Soc许可转载. 2021; 143(9):3416-3429. 版权所有2021美国化学学会.

im体育首页希望很快能够分享这些有希望的早期研究如何转化为动物模型并在人类β细胞中进行验证. 用于改进配体和连接体性质和效率的药物化学策略将为im体育首页将靶向递送应用于其他细胞类型和受体的努力提供信息，并为未来心血管患者的寡核苷酸治疗打开大门, 肾脏和代谢疾病.

这项研究是im体育与Ionis制药公司合作的一部分，旨在发现和开发新的心血管反义疗法, 肾脏和代谢性疾病.

参考文献

1. Valeur E，等. (2017). 再生药物的靶向递送:药物偶联物的未开发机会. 今日毒品发现22(6):841-847.

2. Ämmälä C，等. (2018). 靶向递送反义寡核苷酸到胰腺细胞. 科学通报，4(10):391 - 391

3. Knerr L; et al. (2021). 胰高血糖素样肽1受体激动剂靶向递送反义寡核苷酸到胰腺细胞. J. Am. 化学. Soc. 2021, http://doi。.org/10.1021 /江淮.0c12043

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